Thực đơn
Chết_rụng_tế_bào
Quá trình chết rụng tế bào được điều tiết bởi nhiều tín hiệu, những tín hiệu này có thể đến từ bên ngoài tế bào hoặc ngay ở bên trong tế bào. Các tác động bên ngoài có thể bao hàm các chất độc,[12] kích hãm tố, chất kích thích, mônôxít nitơ[13] hay cytokine; chúng có thể đi xuyên qua lớp màng tế bào hay tác động theo cơ chế truyền tín hiệu để kích thích một phản ứng. Các tín hiệu này có thể là tích cực (khơi mào, kích thích) hoặc tiêu cực (ngăn chặn, ức chế,...) đối với quá trình chết rụng.
Tế bào phát tín hiệu chết rụng nội bào để phản ứng trước một ứng kích mà có thể gây ra sự tự hủy của tế bào. Các ứng kích này có thể là việc các thụ quan của nhân tế bào bị glucocorticoid bám dính,[14] nhiệt,[14] phóng xạ,[14] thiếu hụt dinh dưỡng,[14] nhiễm virút,[14] hypoxia[14] và việc nồng độ canxi nội bào tăng bất bình thường,[15] vân vân và vân vân, bằng việc gây tổn thương cho màng sinh chất, có thể kích hoạt việc giải phóng các tín hiệu chết rụng nội bào bởi một tế bào bị tổn thương. Một số thành phần của tế bào như poly ADP ribose polymerase cũng có thể đóng vai trò trong việc điều tiết quá trình chết rụng.[16]
Trước khi quá trình chết thật sự của tế bào được kích thích bởi các enzyme, các tín hiệu chết rụng phải khiến cho các protein khơi mào chu trình chết rụng. Kết quả của bước này sẽ quyết định việc tín hiệu chết rụng sẽ gây ra cái chết cho tế bào hay quá trình chết rụng sẽ bị đình lại (vì tế bào không cần phải chết nữa). Một số protein tham gia vào quá trình này, tuy nhiên hiện nay mới có hai quá trình điều tiết chính được nhận diện: tác động vào ti thể về mặt chức năng hay truyền tín hiệu chết rụng trực tiếp thông qua các protein tiếp hợp tới cơ chế chết rụng. Một chu trình ngoại bào cho việc khơi mào được nhận diện trong một vài nghiên cứu về chất độc, đó là việc tăng nồng độ canxi trong tế bào bởi các tác động của thuốc, điều này sẽ gây ra sự chết rụng thông qua calpain, một enzyme dạng protase có hoạt tính phụ thuộc vào việc canxi bám vào nó.
Ti thể là một bào quan cần thiết cho cơ thể đa bào. Không có ti thể thì tế bào sẽ phải ngừng quá trình hô hấp hiếu khí và nhanh chóng chết sau đó; điều này được tận dụng triệt để trong quá trình chết rụng tế bào. Các protein chết rụng tác động lên ti thể theo nhiều cách khác nhau. Chúng có thể làm ti thể căng phồng lên bằng cách hình thành các lỗ trên màng ti thể, hay làm tăng tính thấm của màng ti thể và khiến các tác nhân gây chết rụng tràn ra ngoài tế bào chất.[14] Cũng có những bằng chứng cho thấy mônôxít nitơ có khả năng kích thích quá trình chết rụng bằng cách thủ tiêu thế điện hóa màng sinh chất[Gc 1] của ti thể và vì thế làm tăng tính thấm của chúng.[13]
Ở các động vật có dây sống, ti thể đóng vai trò quan trọng trong chu trình nội tại của quá trình chết rụng.[Gc 2] Cụ thể hơn, chu trình này phụ thuộc vào việc ti thể phóng thích một số chất nằm ở khoảng không gian giữa hai lớp màng ti thể vào trong tế bào chất nhằm khơi mào sự chết rụng.[18]Những protein của ti thể như các loại chất hoạt hóa thứ hai bắt nguồn từ ti thể của caspase (SMACs - second mitochondria-derived activator of caspases) được phóng thích vào tế bào chất sau khi tính thẩm thấu của màng ti thể tăng lên. Các chất hoạt hóa bám vào các chất ức chế của protein chết rụng (Inhibitor of apoptosis proteins - IAPs) và bất hoạt các chất ức chế này để chúng không thể ngăn cản quá trình chết rụng diễn ra. Những chất ức chế cũng thường có tác dụng ngăn chặn hoạt tính của một nhóm protease thuộc dạng cysteine mang tên caspase[19] có tác dụng phân rã tế bào; vì vật các enzymephân rã tế bào được điều tiết một cách gián tiếp bởi tính thấm của màng ti thể.
Một protein ti thể đóng vai trò tối quan trọng trong quá trình chết rụng nội tại là cytochrome c (cyt c)..[18] Cyt c được phóng thích khỏi ti thể bởi sự hình thành của một kênh dẫn mang tên kênh được kích thích bởi quá trình chết rụng ở ti thể (Mitochondrial apoptosis-induced channel - MAC) nằm trên lớp ngoại màng ti thể,[20] và đóng vai trò như một cơ quan điều tiết vì chúng báo trước sự thay đổi về hình dạng có liên quan đến việc chết rụng.[14] Một khi cytochrome c được phóng thích chúng bám vào các nhân tố kích hoạt protease chết rụng -1 (apoptotic protease activating factor - 1, Apaf-1) và ATP khiến chúng trải qua quá trình oligomer hóa và trở thành một phức hợp mang tên thể chết rụng (apoptosome). Các thể chết rụng cắt các tiền caspase-9, hoạt hóa chúng thành caspase-9 và caspase-9 lại hoạt hóa caspase-3 để caspase-3 thực hiện xử lý các protein nội bào.[18]
Các kênh MAC, đôi khi được gọi là "lỗ thẩm thấu hóa ngoại màng ti thể" (Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization Pore - MOMPP) được điều hòa bởi nhiều protein khác nhau, tỉ như các protein được mã hóa bởi họ gien chống chết rụng ở động vật có vú Bcl-2, gien đồng đẳng của ced-9, một gien nằm trong bộ máy di truyền của C. elegans.[21][22] Các protein của Bcl-2 có khả năng thúc đẩy hay ức chế quá trình chết rụng bằng tác động trực tiếp lên kênh MAC/MOMPP. Bax hoặc/và Bak hình thành nên lỗ thẩm thấu hóa, trong khi Bcl-2, Bcl-xL hay Mcl-1 ngăn chặn chuyện này.
Hiện nay đã có hai thuyết về truyền tín hiệu trực tiếp của cơ chế chết rụng ở động vật có vú được đề xuất: thuyết kích thích bởi nhân tố hoại tử khối u (tumour necrosis factor - TNF) và thuyết trung gian gốc kết hợp Fas-Fas model, cả hai đều bao hàm sự bắt cặp của các thụ quan của họ chất Thụ quan nhân tố hoại tử khối u (TNF receptor -TNFR)[23] với các tín hiệu bên ngoài.
Nhân tố hoại tử khối u (TNF) là một cytokine được sản xuất bởi các đại thực bào được hoạt hóa, và là chất môi giới ngoại lai chủ yếu của binary hipaloptic apoptosis. Phần lớn các tế bào trong cơ thể người có hai thụ quan dành cho nhân tố hoại tử khối u: TNF-R1 và TNF-R2. Khi TNF-R1 bám vào TNF sẽ kích hoạt một chuỗi phản ứng dẫn đến việc hoạt hóa caspase thông qua protein màng trung gian mang tên "vực kết cấu chết gắn với thụ quan nhân tố hoại tử khối u" (TNF receptor-associated death domain - TRADD) và "vực kết cấu protein chết gắn với Fas" (Fas-associated death domain protein - FADD).[24] Việc bám vào các thụ quan này có thể gián tiếp dẫn tới sự kích hoạt của nhân tố phiên mã liên quan tới sự tồn tại của tế bào và các phản ứng sưng viêm.[25] Mối liên hệ giữa nhân tố hoại tử khối u với sự chết rụng tế bào cho thấy tại sao việc sản sinh nhân tố này một cách bất thường đóng vai trò chính trong một số bệnh ở người, nhất là bệnh tự dị ứng.
Thụ quan Fas (còn được biết tới với tên Apo-1 hay CD95) bám vào gốc kết hợp FAS (Fas ligand - FasL), một protein xuyên màng và là một thành viên của họ TNF.[23] Sự tương tác giữa Fas và FasL dẫn tới sự hình thành của "phức hợp tín hiệu kích hoạt chu trình chết" (death-inducing signaling complex - DISC), bao gồm FADD, caspase-8 và caspase-10. Trong một số loại tế bào (loại I), caspase-8 đã qua xử lý trực tiếp kích hoạt một số thành tố khác trong họ caspase và khơi mào cho quá trình chết rụng tế bào. Ở một số loại tế bào khác (loại II), phức hợp Fas-DISC khơi mào một chu trình hồi tiếp đề rồi việc phóng thích các nhân tố xúc tiến quá trình chết rụng từ ti thể và sự kích hoạt mang tính khuếch đại của caspase-8.[26]
Sau khi TNF-R1 và Fas được kích hoạt, một trạng thái cân bằng được thiết lập giữa các thành tố xúc tiến sự chết rụng (BAX,[27] BID, BAK, or BAD) và các thành tố ức chế sự chết rụng (Bcl-Xl và Bcl-2) của họ Bcl-2. Sự cân bằng này là một phần của một cấu trúc đồng nhị trùng hình thành nên lớp màng ngoài của ti thể. Cấu trúc này cần thiết để giúp cho màng ti thể có tính thẩm thấu đủ để cho các chất hoạt hóa caspase như cytochrome c và SMAC tuồn ra tế bào chất. Sự điều tiết các protein xúc tiến sự chết rụng trong các tế bào thông thường chưa được hiểu thấu một cách hoàn toàn, tuy nhiên nhìn chung Bax hay Bak được kích hoạt bởi các protein BH3, một phần của họ Bcl-2.
Caspase đóng vai trò trung tâm trong việc truyền tín hiệu chết rụng DR. Protein caspase là một enzyme dạng protease có cấu trúc được bảo tồn rất vững chắc, không phụ thuộc vào cysteine và là một aspartate đặc trưng. Có hai dạng caspase: caspase khai mào - caspase 8,10,9,2; và caspase phản ứng - caspase 3,7,6. Việc hoạt hóa caspase khai mào yêu cầu phải có một cấu trúc bám vào protein tiếp hợp đặc trưng dạng oligomer. Caspase khai mào đến lượt mình sẽ kích hoạt caspase phản ứng bằng cách "cắt gọt" caspase phản ứng qua một phản ứng phân giải protein. Lúc này caspase phản ứng sẽ thực thi việc xắt lát các protein nội bào như một phần của quá trình chết rụng tế bào.
Chu trình này được điều tiết bởi một nhân tố kích thích chết rụng (apoptosis-inducing factor -AIF).[28]
Thực đơn
Chết_rụng_tế_bàoLiên quan
Tài liệu tham khảo
WikiPedia: Chết_rụng_tế_bào